1931年9月的一天晚上，周信芳在上海天蟾舞台演完连台本戏《封神榜》，来到化妆间卸妆，一张晚报吸引了他的注意——报上以大号字体刊登了日军发动九一八事变的消息。周信芳先是震惊，继而极其愤怒。他连夜与剧院老板和戏班同人商议，《封神榜》里稳坐钓台的姜太公不合时宜，《封神榜》立即停演，抓紧时间排演一些表现人民的痛苦、愤怒，鼓舞人民起来与侵略者斗争的戏。

周信芳请来尤金圭与自己合作，着手整理、创作表现清代三百年历史的连台本戏《满清三百年》，希望能够借古讽今。1931年10月28日，这出戏的头本在天蟾舞台首演，讲的是明代将领洪承畴被清兵俘获，起初不肯投降，多尔衮用美人计迫使洪承畴降清的故事。周信芳在其中饰演洪承畴，有两句自嘲式的台词给人留下深刻的印象：“昔日乌纱金翎顶，大忠臣倒做了两朝臣。”周信芳希望这样的无奈自嘲可以警示今人千万不要重蹈洪承畴的覆辙。

1931年12月，《满清三百年》的第二本在天蟾舞台演出，周信芳把南派京剧旧有的《明末遗恨》编入其中，次年4月又推出了第三本。这出连台本戏尤其是《明末遗恨》一剧，起到了周信芳力求达到的“唤起人心，齐力救亡”的作用，每每周信芳借崇祯帝之口说出“卖国的汉奸何其多”时，台下总是为之喝彩。

淞沪抗战后，上海局势动荡，1932年5月，周信芳脱离了天蟾舞台，他约请周五宝、刘斌昆、王瀛洲等一群志同道合的艺术伙伴，组织了移风剧社。取名“移风”，周信芳说：“我就是想把上海苟且偷安、妥协投降的风气转移过来。”

周信芳率领移风剧社北上演出，足迹踏上青岛、济南、天津、长春、哈尔滨、北平等，所演剧目以《明末遗恨》为主，大多是激发爱国热忱、宣传与侵略者坚决斗争的作品。在天津演出时，正好赶上日寇在天津大搞军事演习，成日里炮声隆隆、人心惶惶。周信芳在天津演出了《卧薪尝胆》，报纸上刊登的广告标题为“唤醒国民，有益社会，激昂伟大，杰作佳剧”。在剧情介绍中，报上写道：“《卧薪尝胆》之故事真能仿效十年生聚，十年教训，群众一心，何愁不报仇雪耻，何虑不强国。”当时，给周信芳配戏的刘韵芳要回上海结婚，向周信芳辞行并请周为他的纸扇题词，周信芳题写了三首杜甫的七律：《蜀相》、《恨别》、《野望》，这些诗句要么表达着对失路英雄的慨叹，要么传递着对山河破碎的悲愤。在短短的跋中，周信芳写道：“是夜炮声隆隆，更可留念。”一位艺术家的爱国忧民情怀了然其间。

1937年7月7日，卢沟桥事变爆发，当时周信芳正在天津演出，戏班被困天津，周信芳想方设法才得以回到上海。周信芳回沪正赶上八一三事变，他们的船刚靠拢上海码头，就见到敌机在黄浦江上空狂吼，这点燃了周信芳心中正义的怒火，他很快投入抗日救亡运动之中，加入了由田汉和欧阳予倩任负责人的上海文化界救亡协会。10月6日，该协会在上海卡尔登大戏院前台二楼办公室举行座谈会，周信芳与欧阳予倩倡议成立戏剧界救亡协会，并专门设立歌（平）剧部。歌（平）剧部成立后，随即开展各种救亡宣传活动，周信芳与高百岁、金素琴等人奔赴近郊战场的前沿阵地慰问抗日战士，又去后方伤兵医院看望负伤战士，周信芳还经常在电台进行义播劝募，并时常播唱《明末遗恨》，收音机里周信芳苍劲有力的念白鼓舞了许多人：“我君臣虽死，也要死个悲壮慷慨！”

这个时期，周信芳精心打造、希望借以服务于抗战的剧目除了《明末遗恨》就是《徽钦二帝》。《徽钦二帝》由电影编剧朱石麟执笔，于1938年9月在卡尔登大戏院首演。这出戏此前其他演员演出过，重点描写宫闱荒淫、权臣误国，而周信芳的版本则重在突出亡国之痛，同时鼓舞人们在痛苦中爆发，救亡图存，其中宋徽宗有两句唱词是“只要万众心不死，复兴中华总有期”，深得观众共鸣。每每演出，即使天气不好，也总是满座，有时雨太大剧场门口积水，就在门口搭上长长的木板直通场内。但不幸的是，《徽钦二帝》演了21天就被敌伪勒令停演了。

周信芳极为震怒，他登报声明《徽钦二帝》停演的原因，并夜以继日地编写歌颂民族英雄的新戏《文天祥》，这出戏还是遭到禁演。但周信芳不顾敌伪威胁，依然在卡尔登大戏院的舞台两侧贴出新戏预告，一边是《文天祥》，一边是《史可法》。

周信芳就这样一边与敌伪斗争，一边排演鼓舞士气、支持抗战的剧目，与梅兰芳蓄须明志、程砚秋归耕田园一道，以一位艺术家的方式表达着对日寇的抵抗和对国家民族的热爱。

1945年抗战胜利，田汉题诗一首送给周信芳，最后一句是这样的：更有江南伶杰在，歌台深处筑心防。